為發(fā)揮北京中、西醫(yī)資源優(yōu)勢，搭建中西醫(yī)協(xié)作平臺，促進(jìn)中西醫(yī)服務(wù)模式和學(xué)術(shù)模式改革創(chuàng)新，北京市中醫(yī)管理局組織開展2023年北京市重大疑難疾病協(xié)同攻關(guān)項目征集工作。經(jīng)遴選、評議，北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心、北京中醫(yī)院腎病科、劉寶利主任的膜性腎病，獲得嘉獎。

申報病種名稱：膜性腎病

申報單位/項目負(fù)責(zé)人

劉寶利
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院         

北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心

劉寶利是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院科研處處長 

北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心 主任

北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床基礎(chǔ)系碩士研究生畢業(yè)，導(dǎo)師陳明教授;上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)腎臟病專業(yè)博士畢業(yè)，導(dǎo)師陳以平教授。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院腎臟科博士后，導(dǎo)師諶貽璞教授;第六批全國名老中醫(yī)藥專家李平教授學(xué)術(shù)繼承人 。

經(jīng)方“克膜”藥少力宏 中醫(yī)攻堅守正創(chuàng)新

       北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心成立于2017年8月8日，隸屬于北京市中醫(yī)管理局，接受北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會的業(yè)務(wù)指導(dǎo)，利用北京優(yōu)質(zhì)豐富的專家資源，以北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會的專家為主體，聯(lián)合國內(nèi)外腎病科和其它多學(xué)科的專家建立了龐大的會診專家?guī)欤ㄟ^中醫(yī)和西醫(yī)的臨床協(xié)作、腎病科和其它學(xué)科的聯(lián)合以及相互支持的學(xué)術(shù)交流，旨在為患者提供精準(zhǔn)的診斷和優(yōu)化的治療，使患者在短時間獲得更大的收益，同時提升區(qū)域中西醫(yī)結(jié)合診治腎臟病的能力和水平。從會診中心成立以來，已為很多腎臟疑難病患者組織了多次會診活動，為患者提供了更加精準(zhǔn)的個性化診療方案，獲得了患者和家屬的一致好評。

       原發(fā)性膜性腎病(membranous nephropathy,MN)又稱膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis)，病理特點是腎小球基底膜上皮細(xì)胞下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚。臨床以腎病綜合征(NS)或無癥狀性蛋白尿為主要表現(xiàn)。

本病的確切病因尚未明確，臨床按其病因可分為原發(fā)性MN和繼發(fā)性MN兩大類。前者病因不明，后者因其常伴隨一些自身免疫疾患如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型及丙型肝炎的發(fā)生，現(xiàn)普遍認(rèn)為本病存在自身免疫異常。引起膜性腎病的繼發(fā)原因有：

1.免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、橋本甲狀腺炎、Graves病、混合性結(jié)締組織病、舍格倫綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、強(qiáng)直性脊柱炎和急性感染性多神經(jīng)炎。

2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻風(fēng)、絲蟲病、血吸蟲病和瘧疾。

3.藥物及毒物 有機(jī)金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。

4.腫瘤 肺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌和淋巴瘤。

5.其他 結(jié)節(jié)病、移植腎再發(fā)、鐮狀細(xì)胞病和血管淋巴樣增生(Kimura病)。但75%的膜性腎病找不到上述原因，即屬于原發(fā)性膜性腎病。

1、年齡

以40歲以上多見，起病往往較隱匿。

2.腎病綜合征

臨床表現(xiàn)為腎病綜合征(大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥)，或無癥狀、非腎病范圍的蛋白尿。

3.鏡下血尿

可伴少量鏡下血尿。

4.高血壓和/或腎功能損傷

部分病人伴高血壓和/或腎功能損傷。

5.體征

雙下肢或顏面水腫，嚴(yán)重時可出現(xiàn)腹腔積液、胸腔積液，多為漏出液;部分患者可無臨床癥狀，在常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)有蛋白尿。

專注膜性腎病 立足臨床療效

       劉寶利教授團(tuán)隊通過專病門診，應(yīng)用單純中藥辨治膜性腎病，不使用免疫抑制劑，以溫陽解表法為主要治法，選用經(jīng)方麻黃附子湯合腎著湯為主方，接診了來自全國各地的1000余例患者，已形成國內(nèi)膜性腎病中醫(yī)治療的較大隊列。其中超過1/3的患者既往經(jīng)過了激素、免疫抑制劑等治療，然而未能達(dá)到緩解，或頻繁復(fù)發(fā)，最終選擇了中醫(yī)藥治療方案。為解決目前的臨床困境，獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，劉寶利教授團(tuán)隊主持了多項省部級以上膜性腎病臨床課題，包括科技部重點研發(fā)計劃子課題1項、首都特色臨床研究2項、首都衛(wèi)生發(fā)展專項及“揚帆”計劃各1項等。

      2021年，團(tuán)隊在國際上報道了溫陽解表法治療膜性腎病的回顧性隊列研究，納入了184例患者，包括既往應(yīng)用免疫抑制劑無效者126例，平均隨訪18個月的總緩解率為61.4%；近期完成的前瞻性隊列研究，共納入198名膜性腎病患者，其中84.4%為中高風(fēng)險，溫陽解表法36個月的總緩解率可達(dá)70.0%，腎功能長期穩(wěn)定，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，遠(yuǎn)期緩解率高于免疫抑制方案。

       這些證據(jù)表明，溫陽解表法方案與激素聯(lián)合免疫抑制劑相比具有以下優(yōu)勢：（1）患者復(fù)發(fā)率低，遠(yuǎn)期療效好，可避免長期使用免疫抑制劑帶來的腎毒性風(fēng)險；（2）不良反應(yīng)較少，患者發(fā)生嚴(yán)重感染等副作用明顯減少，安全性高；（3）治療的經(jīng)濟(jì)成本較低，經(jīng)方“簡、便、廉、驗”的優(yōu)勢突出。

回歸中醫(yī)思維 探索科學(xué)內(nèi)涵

       團(tuán)隊注重回歸中醫(yī)原創(chuàng)思維和理論，創(chuàng)新疾病認(rèn)識。劉寶利教授及團(tuán)隊青年骨干先后主持膜性腎病國自然面上項目4項、國自然青年項目4項、北京市自然2項等多項省部級以上基礎(chǔ)研究課題，在膜性腎病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、足細(xì)胞損傷及修復(fù)機(jī)制及中藥干預(yù)途徑等方面進(jìn)行了系列研究，近5年累計發(fā)表膜性腎病相關(guān)SCI文章19篇（總IF＞100）。

2019年團(tuán)隊基于“肺腎相關(guān)”的理念，在國際上率先提出膜性腎病可能由肺部炎癥環(huán)境下的抗原暴露誘發(fā)，進(jìn)而產(chǎn)生自身抗體打擊腎臟的假說，得到廣泛關(guān)注（Frontiers in Immunology. 2019;10:1809. 被引55次）。

2020～2021年，團(tuán)隊發(fā)表多篇文章，闡述膜性腎病中的T細(xì)胞平衡、B細(xì)胞亞群特點及從免疫到腎臟的發(fā)病機(jī)制。

2022年，報道血清IL-35可作為膜性腎病中藥治療的生物標(biāo)志物，填補(bǔ)了自身抗體陰性患者的免疫學(xué)預(yù)后指標(biāo)空白（Frontiers in immunology.2022;13:926368）。并利用經(jīng)典動物模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)溫陽解表法主方可抑制Wnt/β-Catenin通路，改善腎臟病理損傷（Frontiers in Pharmacology 2022;13:820130）。

2023年，團(tuán)隊在Kidney International雜志（IF 19.6）發(fā)表論著，闡述足細(xì)胞損傷誘導(dǎo)腎小球壁層上皮細(xì)胞分化機(jī)制（Kidney Int. 2023;104(1):108-123）。通過多項科學(xué)研究，團(tuán)隊為解決膜性腎病患者的臨床痛點不斷努力。

      在中西醫(yī)協(xié)同攻關(guān)項目的支持下，團(tuán)隊將和北京大學(xué)醫(yī)院腎臟內(nèi)科崔昭教授（國家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金、青年科學(xué)基金獲得者）開展多層次合作，進(jìn)一步優(yōu)化臨床診療，闡明關(guān)鍵病理機(jī)制，在攻克膜性腎病的道路上砥礪前行。